DPN发病机制尚未完全明确。一般认为主要与糖尿病长期高血糖状态导致一系列生化代谢紊乱以及糖尿病性血管病变引致周围神经缺血缺氧有关。
（一）、高血糖状态可增加葡萄糖分子通过亲核添加作用与氨基相连的非酶促作用使血浆、组织蛋白质基化（Glucation）最后形成不可逆的糖化终末产物-AGE（Advanced Glucation End Products）。此时，控制血糖已不能使AGE含量降低，有待在还原酶作用下形成无活性代谢产物逐步由尿排出。
蛋白质糖基化后功能和结构异常，与糖尿病各种慢性并发症发生有关。有研究资料初步表明：DNA非酶促糖化引起其结构改变，可破坏正常基因调控，诱发基因突变，影响基因表达。
DPN发生发展也与蛋白质非酶促糖化有密切关系。神经髓磷脂、神经板蛋白质糖化与末梢神经纤维轴突变性及脱髓鞘改变有关。醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶糖化，与神经组织山梨醇的堆积有关。
组织胶原蛋白糖化，使血管基地膜增厚；脂蛋白糖化，沉积于血管壁；血小板糖化，微血管栓塞；血红蛋白糖化，血液流变学改变和组织缺氧；过氧化物酶糖化，自由基的清除能力降低；AGE与血管内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞的特异性受体结合，产生细胞因子、自由基、内皮素以及高胰岛素血症和脂代谢紊乱等因素均与糖尿病血管病变的发生发展有关，后者可引致周围神经组织缺血缺氧。DPN呈进展性过程，甚而发生糖尿病足，与神经组织中的微血管病变呈平行关系，说明糖尿病性血管病变为DPN重要发病机制之一。
（二）、正常情况下，葡萄糖主要经已糖激酶催化为6-磷酸葡萄糖后进入三羧酸循环分解代谢，高血糖状态下，葡萄糖代谢旁路之一—多元醇通路增强，山梨醇（Sorbitol,属多元醇类）形成增加，加上此通路两个关键酶非酶促糖化后活性改变：醛糖还原酶活性增高，葡萄糖转变为山梨醇增多，而山梨醇脱氢酶活性降低，山梨醇转变为果糖减少（葡萄糖山梨醇果糖），结果造成山梨醇堆积。
山梨醇的毒性作用：
1、梨醇的细胞膜渗透性差而亲水性很强，在细胞内堆积引起细胞高渗、水肿和变性，使细胞内环境及代谢平衡破坏，造成器官组织的病理损害和功能障碍。
2、干扰肌醇代谢，影响神经组织对细胞外肌醇的主动摄取。肌醇减少，合成传递神经信息的重要介质--磷酸肌醇也减少，导致神经传导功能受损。
3、Na＋-K＋-ATP酶代谢调节系统主要依赖组织对细胞外肌醇的摄取，由于山梨醇堆积的干扰，肌醇的摄取和磷酸肌醇合成减少，使Na＋-K＋-ATP酶和蛋白激酶活性降低，影响神经组织能量释放和破坏神经细胞膜K＋、Na＋梯度的正常运转，使神经传导速度减慢。
上述山梨醇毒性作用，可影响神经组织的正常功能，进而使其结构异常。
